非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)最严重组织学表现,全球患病率以惊人速度增长:目前NAFLD患病率约占全球人口32.4%,NASH占6.5%。NASH患者可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌,严重威胁着人类健康。NASH发病机制复杂,我们对其认知有限,没有治疗药物。尽管针对NASH的药物研发已经开展了几十年,但由于NASH发病机理不明、缺失适当的动物模型,使得大量的新药研发项目止步于临床试验阶段。因此,构建理想的动物模型是解决NASH威胁的重要挑战与关键环节。
2023年4月11日,西安交通大学刘恩岐教授团/密西根大学陈育庆教授团队/北京大学郑乐民教授团队等多个研究单位,联合在Cell Metabolism在线发表了题为DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates研究论文。该研究成功创建了非人灵长类NAFLD/NASH模型,该模型在病理、基因表达、代谢及免疫等方面都与人类NAFLD/NASH非常相似,能够很好的模拟人类疾病病理生理特征,从而解决了当前NASH新药研发缺失可靠动物模型的这一重要难题和挑战,对NASH新药转化具有重要意义。
基于NASH动物模型创制的重要突破,尤其是模型动物所表现出的NASH病人典型的肝脂肪变性、炎症、气球样变、纤维化等病理和代谢异常特征。研究团队通过多组学分析发现非人灵长类NASH模型的促炎和促纤维化通路激活,而氨基酸代谢、脂肪酸降解等通路受到抑制,从而揭示了NAFLD/NASH发生发展过程中的重要基因及关键代谢分子的复杂调控网络。在以上发现基础上,研究人员对潜在的治疗NASH的新药D-T109进行了有效性测试,结果显示DT-109能够促进脂肪酸降解和谷胱甘肽形成,调节微生物胆汁酸(BA)代谢,抑制石胆酸(与NASH病密切相关的有毒次生胆汁酸)产生,逆转NASH非人类灵长类肝脏脂肪变性、抑制肝纤维化进展,意味着DT-109作为治疗NASH的潜在候选药物,有望造福数千万患者。