STTT 北京大学郑乐民团队发表综述《主动脉瘤的机制与疗法》
发布日期：2023-02-03
主动脉瘤是一种受多种因素影响的慢性主动脉疾病。虽然它通常没有症状，但由于破裂的高风险，它对人类生命构成重大威胁，并且由于其隐蔽性强，早期诊断较为困难。虽然目前的研究发现炎症反应以及多种蛋白酶的产生和激活促进主动脉瘤的发生，但具体机制尚不清楚。研究人员正在进一步探索动脉瘤的发病机制，以寻找新的诊断和治疗靶点。2023年2月3日，北京大学心血管所郑乐民团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为“The Mechanism and Therapy of Aortic Aneurysms”的综述。该综述一万五千余字，引文300余篇，详尽地对主动脉瘤的发现历史、主要分类和临床表现、相关分子机制、临床队列研究和动物模型进行了阐述，为该疾病的治疗提供见解。从公元2世纪起，人们就对动脉瘤有了相应的认识。在1554年，动脉瘤首次被详尽地叙述。19世纪，由于切片机和显微镜的出现以及病理学家的出现，世人对动脉瘤的病理机制有了更深入的认识。近30年来，在分子细胞生物学、固体流体力学等多学科的共同努力下，动脉瘤发病机制的研究取得了长足的进步。
大多数主动脉瘤是非特异性的，这意味着没有已知的原因。少部分动脉瘤有明确的病因，继发于其他疾病，例如动脉粥样硬化、外伤、结缔组织病（马凡综合征、Ehlers-Danlos IV型病）、传染病（结核病、梅毒、细菌、真菌）和炎症性疾病1。主动脉瘤的危险因素很多，包括不良的生活习惯和其他慢性疾病，如吸烟、年龄、高血压、慢性阻塞性肺病、高血脂，以及遗传因素，如男性、白人种族和家族史2。未破裂的动脉瘤在大多数患者中通常没有症状，并且大多在体检时被发现，尤其是那些患有冠状动脉、外周或脑血管疾病的患者3。急诊科收治的患者大多主诉腹部或胸背痛，需要超声或CT等影像学检查才能确诊。常规腹部超声检查是腹主动脉瘤诊断和无症状患者监测的金标准，其诊断准确率接近100%4。然而，不依赖仪器的生物标志物检查在动脉瘤的诊断中仍为空白。
在机制上，主动脉的主要组成成分—平滑肌细胞、内皮细胞、免疫细胞以及细胞外基质与细胞因子都参与了主动脉瘤的发生与发展。平滑肌细胞通过表型转化5、凋亡6、焦亡7、自噬8以及影响细胞外基质合成9等方式促进疾病进展；内皮细胞通过增加氧化应激10、调节血管剪切力11、产生腔内血栓12等方式影响疾病；而免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞等均通过释放IL-6、THF-α等细胞因子以及琥珀酸等小分子代谢物影响疾病的进程13。在临床队列研究中，团队总结了近十年来多篇文章在各个部位发生动脉瘤的相关队列研究，强调了对多中心临床资源的整合、临床信息详尽记录与多组学联合探索的必要性。文章还阐述了在主动脉瘤治疗中应用纳米材料与传统药物结合靶向针对动脉瘤区域、利用细胞疗法等新型治疗方式。在动物模型方面，文章总结了目前常用的弹力酶诱导法、血管紧张素缓释法等多种小鼠动脉瘤模型，并对更模拟人类动脉瘤疾病的模型提出了新的展望。
该综述对动脉瘤目前的机制与治疗相关研究做出了总结，并提出加强动脉瘤潜在标志物与靶标的挖掘尤为重要。该实验室基于动脉瘤疾病蛋白质与小分子代谢物靶标的挖掘已获得诸多成果，发表于European Heart Journal、Advanced Science、Cardiovascular Research等血管领域知名杂志5,13,14。实验室期待未来在动脉瘤与夹层的机制与治疗上取得更大突破，尤其是代谢相关机制。北京大学基础医学院博士生高佳宁为本文第一作者，北京大学郑乐民研究员为本文通讯作者。该工作得到了国家自然基金的资助。该文章也得到了肯塔基大学吕红教授对文章的大力支持。1. Sakalihasan, N., Limet, R. & Defawe, O.D. Abdominal aortic aneurysm. The Lancet 365, 1577-1589 (2005).2. Kent, K.C., et al. Analysis of risk factors for abdominal aortic aneurysm in a cohort of more than 3 million individuals. J Vasc Surg 52, 539-548 (2010).3. Fleming, C., Whitlock, E.P., Beil, T.L. & Lederle, F.A. Screening for abdominal aortic aneurysm: a best-evidence systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 142, 203-211 (2005).4. Wilmink, A.B., Forshaw, M., Quick, C.R., Hubbard, C.S. & Day, N.E. Accuracy of serial screening for abdominal aortic aneurysms by ultrasound. J Med Screen 9, 125-127 (2002).5. Gao, J., et al. Gasdermin D Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Ameliorates Abdominal Aortic Aneurysm Through Reducing Putrescine Synthesis. Adv Sci (Weinh), e2204038 (2022).6. Yamanouchi, D., et al. Accelerated aneurysmal dilation associated with apoptosis and inflammation in a newly developed calcium phosphate rodent abdominal aortic aneurysm model. J Vasc Surg 56, 455-461 (2012).7. Wu, D., et al. NLRP3 (Nucleotide Oligomerization Domain-Like Receptor Family, Pyrin Domain Containing 3)-Caspase-1 Inflammasome Degrades Contractile Proteins: Implications for Aortic Biomechanical Dysfunction and Aneurysm and Dissection Formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37, 694-706 (2017).8. De Meyer, G.R., et al. Autophagy in vascular disease. Circ Res 116, 468-479 (2015).9. Gurung, R., Choong, A.M., Woo, C.C., Foo, R. & Sorokin, V. Genetic and Epigenetic Mechanisms Underlying Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Modulation in Abdominal Aortic Aneurysm. Int J Mol Sci 21 (2020).10. Miller, F.J., Jr., et al. Oxidative stress in human abdominal aortic aneurysms: a potential mediator of aneurysmal remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol 22, 560-565 (2002).11. Shen, Y.H., et al. Aortic Aneurysms and Dissections Series. Arterioscler Thromb Vasc Biol 40, e37-e46 (2020).12. DeRoo, E., et al. Endothelial Dysfunction in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm. Biomolecules 12 (2022).13. Cui, H., et al. Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection. Eur Heart J 42, 4373-4385 (2021).14. Zhou, C., et al. Anxa1 in smooth muscle cells protects against acute aortic dissection. Cardiovasc Res 118, 1564-1582 (2022).
