糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，已成为慢性肾脏病乃至终末期肾脏病的首位病因。多种致病因素参与糖尿病肾病的发生发展，其中免疫炎症与代谢紊乱是关键环节。一方面，过度的免疫炎症反应可以通过加重肾脏脂质沉积，改变代谢相关酶的活性，从而加剧代谢紊乱；另一方面，细胞代谢重编程使得细胞向促炎表型转化，并且通过降低细胞内能量的利用，加重线粒体损伤，促进肾脏的炎症和纤维化。在糖尿病肾病进展中，免疫炎症与代谢紊乱相互促进，形成恶性循环，针对这两个重要环节进行有效干预，开发治疗新靶点，对于改善糖尿病肾病预后具有重大意义。

近日，北京大学第一医院肾内科陈旻教授团队和北京大学基础医学院郑乐民教授团队在Diabetes杂志上合作发表题为The attenuation of diabetic nephropathy by annexin A1 via regulation of lipid metabolism through AMPK/PPARα/CPT1b pathway的文章。研究团队前期发现在糖尿病肾病小鼠模型中，膜联蛋白A1（Annexin A1，ANXA1）具有肾脏保护作用，可能是一种潜在的糖尿病肾病治疗靶点（Wu, Liang et al. Kidney International）；针对同一个基因，郑乐民团队还发现膜联蛋白A1可以通过抑制血管平滑肌细胞的表型转换从而保护急性主动脉夹层（Zhou, Changping et al.Cardiovascular Research）。进一步，利用转录组学及脂质组学联合分析，探究膜联蛋白A1潜在作用靶点，并在近端肾小管上皮细胞中探究其调节脂代谢的机制。

首先，研究团队发现相较于野生型糖尿病小鼠，Anxa1^-/-糖尿病小鼠具有更严重的肾脏损伤，主要表现为更大量的白蛋白尿、更严重的肾小管间质炎症及纤维化。进一步转录组学分析发现，与野生型糖尿病小鼠相比，Anxa1^-/-糖尿病小鼠肾组织中与代谢相关的多种基因表达下调，其中，AMPK信号通路以及线粒体脂肪酸氧化通路受到了明显抑制。脂质组学结果显示，Anxa1敲除后糖尿病小鼠肾脏中多种脂质亚类水平显著升高，其中甘油三酯亚类上调的数量最多，程度也最为显著。电镜观察也证实Anxa1^-/-糖尿病小鼠的肾小管上皮细胞存在明显的脂质沉积，并且线粒体结构发生改变。

研究团队分别对Anxa1^-/-糖尿病小鼠和自发性2型糖尿病db/db小鼠腹腔注射ANXA1蛋白模拟肽Ac2-26，发现相较于对照组，外源性补充Ac2-26能够很好地减轻糖尿病小鼠肾脏脂质沉积。在细胞实验中，研究团队发现ANXA1敲低可以引起近端肾小管上皮细胞内AMPK活性降低，PPARα和CPT1b（线粒体脂肪酸氧化关键酶）表达下调，细胞内脂质沉积明显增加，促炎因子和促纤维化因子表达上调，并且细胞凋亡明显增加。海马呼吸实验结果显示，ANXA1敲低影响细胞的线粒体功能和线粒体脂肪酸氧化能力，而补充ANXA1重组蛋白能够改善线粒体呼吸功能。进一步信号通路研究结果显示，ANXA1可以部分通过FPR2/ALX-AMPK-PPARα-CPT1b信号通路，减轻糖尿病肾病中肾小管上皮细胞的炎症、纤维化和凋亡。该研究首次报道了ANXA1调控肾小管上皮细胞的脂代谢作用，ANXA1可以通过FPR2/ALX受体调控AMPK活性，进而调控PPARα及下游脂肪酸代谢相关蛋白，从而改善肾小管上皮细胞脂代谢紊乱，减轻肾脏损伤。ANXA1作为强大的促炎症消退蛋白，可能在糖尿病肾病中起着调节代谢以及免疫炎症的双重作用，有希望成为糖尿病肾病的治疗新靶点。

北京大学第一医院陈旻教授和北京大学基础医学院郑乐民教授为本文的共同通讯作者，北京大学第一医院肾内科博士研究生吴靓为本文的第一作者。

原文地址：

https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2021/06/08/db21-0050